杭高院生命学院曾艺/陈剑峰团队揭示微环境炎症信号调控周期性乳腺再生，并保护干细胞免受细胞毒性应激损害

再生是一种能够恢复损失的细胞或组织，使其恢复到与前期结构相似的原始形态的机制。细胞毒性应激可能对组织稳态产生有害影响，导致细胞死亡或细胞可塑性的变化。然而，干细胞对应激表现出了显著的抵抗力，并且一旦应激消除，它们可以重新激活，甚至增强活性。目前，人们对应激与干细胞行为之间的分子机制的理解仍然不足。

乳腺具有随着生理周期的变化周期性再生的特点，这种周期性的再生是由乳腺干细胞（MaSCs）推动的。在每一个周期里，丛复杂的结构到简单的结构，需要经历细胞凋亡，所以乳腺是研究干细胞如何应对细胞毒性应激的优良模型。

2023年12月22日国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院曾艺教授团队在Cell Stem Cell在线发表了文章Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress。该研究发现了乳腺干细胞与免疫微环境细胞新的相互作用，揭示了乳腺干细胞具有更强的生存能力和化疗耐药性的分子机制。

实验室之前的研究鉴定了表达蛋白C受体（Procr）的乳腺多能干细胞 (Procr+ MaSC)，在谱系示踪实验中这类干细胞能够分化为基底细胞和管腔细胞，在移植实验中这类干细胞能够具有强大的重构器官的能力 (Nature 2015)。另外， Procr+ MaSCs缺失也会进一步导致乳腺导管的缺陷，这提示了其在发育和稳态维持中的重要作用 (Cell Reports 2020)。

本文的研究首先发现了在生理周期中，由于乳腺组织的微环境中发生的细胞凋亡的增多和减少，会引起有节律地、反复地自限性炎症规律。通过单细胞转录组分析、体外共培养实验、体内谱系示踪实验和遗传学基因敲除实验，发现细胞凋亡引起组织驻留的CD11c+巨噬细胞的激活，分泌IL1β，激活Procr+ 干细胞的IL1R1-NF-κB信号通路活性。微环境中的细胞凋亡增多时，组织中的Procr+ 干细胞的NF-κB信号通路活性上调，一方面促进生存，另一方面抑制分化。相反，微环境中的细胞凋亡减少时，Procr+干细胞的NF-κB信号通路下调，干细胞启动分化程序，产生后代细胞，表现为产生更高比例的管腔细胞 （管腔细胞在生理周期的形态变化中更容易发生凋亡和被损耗）。在正常生理状态下，组织干细胞随着生理周期的节律进行周期性地NF-κB信号通路活性震荡，产生的后代细胞贡献于组织器官的稳态维持和再生。在病理状态下，例如在化疗药物紫杉醇使用时，组织中更多的细胞死亡，引起CD11c+巨噬细胞活动增加，其与Procr+ 干细胞的交流增强，赋予了干细胞更强的存活能力，即干细胞在细胞毒性应激条件下存活，表现为化疗耐药性。最后，使用小分子化合物抑制IL1R1，可以阻断巨噬细胞与干细胞的互作，降低干细胞在应激条件下的NF-κB活性，提高了干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。

本文的研究揭示了干细胞为何具有更强的生存能力，为何具有化疗耐药性的分子机制，对开发靶向肿瘤干细胞治疗策略，具有潜在的重要意义；发现了Procr+ 干细胞与免疫微环境细胞新的互作，并揭示了干细胞主动调控其免疫微环境的能力。

该研究由国科大杭州高等研究院-中国科学院上海分子细胞卓越创新中心曾艺研究组和陈剑峰研究组合作完成。国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院博士后刘春业为本文第一作者，曾艺研究员和陈剑峰研究员为该论文的共同通讯作者。国科大杭州高等研究院为该论文第一单位。本研究得到了多伦多大学许志忠教授的大力帮助。