近日，国际学术期刊 Nature Communications 在线发表了国科大杭州高等研究院（以下简称杭高院）生命与健康科学学院/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究组和陈洛南研究组合作的最新研究成果Concurrent PIK3CA mutant promotes cachexia through inflammatory signaling in EGFR mutant lung cancer。该研究系统揭示了 PIK3CA 突变在 EGFR 突变肺癌中的核心生物学功能并非肿瘤起始，而是通过激活炎症信号通路驱动恶病质进展，从而加速疾病恶化并影响患者生存结局，为 EGFR 突变肺癌的临床管理提供了新的机制解释与干预思路。
在该项研究中，研究人员发现，PIK3CA 突变单独表达或与 TP53 缺失共存均不足以驱动肺癌发生，但在 EGFR 突变背景下可显著促进肿瘤恶性进展并缩短生存期。值得注意的是，携带 EGFR 与 PIK3CA 共突变的肺癌小鼠在肿瘤进展早期即出现明显体重下降、骨骼肌萎缩和脂肪消耗，呈现典型恶病质表型，该过程并非由肿瘤负荷增加所致，而是 PIK3CA 突变主动驱动的系统性代谢与炎症重塑。结合遗传工程小鼠模型与多组临床数据，研究人员发现 PI3K-AKT 信号在恶病质相关样本中显著富集，并在多个临床数据集中得到一致验证。机制研究进一步表明，PIK3CA 突变通过激活 NF-κB 信号通路，上调 IL-6、LIF 等促炎因子表达，形成促恶病质的炎症微环境，该炎症特征在临床肺癌患者中与较差总体生存显著相关。在治疗层面，奥希替尼在 EGFR-TKI 敏感模型中可同时抑制肿瘤生长并缓解恶病质，而在 TKI 耐药模型中，尽管化疗能够降低肿瘤负荷，却无法改善恶病质进展。进一步研究显示，阿司匹林通过抑制 NF-κB 信号缓解恶病质，同时新一代 PI3Kα 抑制剂 inavolisib 也可在模型中同时改善肿瘤进展和恶病质表型。
该研究提出，PIK3CA 突变在 EGFR 突变肺癌中的关键作用在于驱动炎症和恶病质，而非直接影响 EGFR-TKI 的抗肿瘤疗效，为临床上“PIK3CA 共突变患者 PFS 与 OS 不一致”的长期观察提供了合理解释。靶向炎症-恶病质轴线，联合抗肿瘤治疗，或将成为改善此类患者长期预后的治疗策略。
杭高院为该工作第一完成单位。杭高院在站博士后岳美廷博士是本论文的第一作者。岳美廷博士、秦榛博士、唐诗婕博士为该论文的共同第一作者。季红斌研究员、陈洛南研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市扬帆计划、中国科学院基础前沿科学研究计划等项目资助，同时得到分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和动物实验技术平台的大力支持和帮助。
