近日，国科大杭州高等研究院（简称 “杭高院”）生命与健康科学学院刘小龙研究员团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等多家单位，在《细胞生物材料》(Cell Biomaterials) 发表了题为 “Tuning the loading position of mRNA onto ionizable neo-liposomes to improve endosomal escape” 的研究论文。研究团队创新提出 pH 调控 mRNA 负载位置的策略，开发出新型离子化脂质体（neo-liposomes）递送平台，无需微流控设备即可在 5 分钟内完成 mRNA 负载，内体逃逸效率提升约 5 倍，体外转染效率提高约 4 倍，成功解决了传统 RNA 递送系统的核心瓶颈，为个性化核酸治疗与大规模临床应用提供了全新解决方案，在肿瘤免疫、罕见病治疗、疫苗研发等领域具有重要应用价值。
RNA 疗法凭借灵活设计、快速开发和精准靶向的独特优势，已成为生物医药领域的革命性技术，在新冠疫苗、肿瘤治疗、罕见病干预等方面取得突破性进展。脂质纳米颗粒（LNPs）作为 RNA 递送的核心载体，虽已成功应用于临床大规模生产，但仍存在显著局限：依赖复杂微流控设备，制备流程繁琐且耗时，难以满足个性化治疗的小批量、高通量需求；同时，内体逃逸效率低下，仅少量 mRNA 能突破内体屏障发挥作用，大部分会被溶酶体降解，成为制约递送效率的关键瓶颈。
针对上述难题，研究团队基于前期开发的 “即用型” 脂质体平台（Chem Eng J. 2025;506:e160170），提出创新的 pH 调控策略，通过调节负载缓冲液的 pH 值，实现 mRNA 在新型脂质体上的精准定位 ——嵌入脂质体膜表面，或包裹于内部腔室（图 1）。这一设计，既解决了传统制备流程复杂的问题，又从根源上提升了内体逃逸效率：RNA装载位置调控：在 0.5mM 柠檬酸缓冲液（pH≈4-5）条件下，约 50% mRNA 可嵌入脂质体膜表面；加速内体逃逸过程：通过 pH 诱导脂质体质子化，优化 mRNA 与脂质膜的相互作用，促进内体酸化解离过程中的膜融合；体内稳定与递送效率性提升：血液中的蛋白冠可保护膜表面嵌入的 mRNA 免受 RNase 降解，确保体内递送的有效性。
图1. pH 调控脂质体膜上负载 mRNA加速内体逃逸进程。
基于该策略构建的新型脂质体递送平台，展现出卓越的性能优势：在 1 μg/mL 的 mRNA 浓度下，负载过程仅需 5 分钟即可完成，远快于传统 LNP 的数小时制备流程；体外实验中，对 HeLa、Jurkat、293T、A549 等多种细胞的转染效率较传统 LNP 提升 3-5 倍，内体逃逸效率增强约 5 倍；体内实验中，肝靶向制剂的肝脏递送效率提升 ~3 倍、脾脏蛋白蓄积量增加 ~8 倍，肺靶向制剂的肺部荧光信号增强 ~9 倍，且能维持更持久的蛋白表达。小鼠体内实验证实无明显免疫刺激，生物安全性优异。
基于该平台的可调负载特性，研究团队实现了多种复杂递送需求：既能满足实验室高通量 RNA 功能筛选的快速制备需求，又能适配临床大规模治疗的产业化生产；可针对不同器官（肝、肺、脾）实现靶向递送，为个性化 RNA 疫苗、肿瘤免疫治疗药物的研发提供了高效工具。
杭高院副研究员秦肇建、研究生瞿郁澍、田文静以及陶鹏博士为论文共同第一作者，刘小龙研究员为通讯作者，杭高院为该论文第一署名单位。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金华东医药联合基金、杭高院自主部署科研基金、浙江省青年人才托举等项目及杭高院科创中心的支持和培育。
期刊简介：《细胞生物材料》(Cell Biomaterials) 是由 Elsevier 出版社创办的生物材料与细胞生物学交叉领域权威期刊，聚焦生物材料设计、细胞相互作用及生物医学应用等前沿方向，涵盖核酸递送、组织工程、再生医学等核心研究领域，是该领域科研成果展示的重要平台。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celbio.2025.100339
