近日，国际知名学术期刊《PLOS Biology》正式在线发表了国科大杭州高等研究院杨巍维课题组的研究论文“USP7-mediated PFKM nuclear translocation sustains tumor cell survival upon glucose deficiency by activating fatty acid oxidation”。该研究首次揭示糖酵解限速酶PFKM在葡萄糖缺乏条件下经由USP7去泛素化修饰转位入核，通过激活脂肪酸氧化（FAO）通路促进胶质母细胞瘤（GBM）细胞存活的新机制，为靶向肿瘤代谢重编程的治疗策略提供了全新视角。
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性脑肿瘤，其微环境常因血管结构异常及免疫细胞竞争性摄糖而处于葡萄糖匮乏状态。肿瘤细胞虽可通过代谢重编程利用替代能源维持生存，但其在代谢应激下从糖代谢向替代通路转换的调控机制尚不明确。为阐明这一关键科学问题，研究团队以原位异种移植胶质瘤小鼠模型为研究对象，结合蛋白质组学、分子生物学及细胞代谢分析等手段，发现葡萄糖缺乏条件下肿瘤细胞内果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP）水平显著下降，增强了去泛素化酶USP7与PFKM的相互作用。USP7通过去除PFKM第615位赖氨酸（K615）上的单泛素化修饰，诱导PFKM从细胞质向细胞核内转位。
进一步研究发现，进入细胞核的PFKM与癌蛋白c-MYC形成复合物，转录上调肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT1B）的表达，从而激活脂肪酸氧化通路，为肿瘤细胞提供替代性能源，在葡萄糖匮乏条件下维持其存活并促进肿瘤进展。这一发现揭示了PFKM在经典糖酵解功能之外的“非代谢酶”新角色，拓展了人们对代谢酶功能多样性的认识。
为验证该信号轴的病理意义及治疗潜力，研究团队在动物模型中应用USP7抑制剂，结果显示可显著抑制胶质母细胞瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。同时，对人胶质母细胞瘤临床样本的分析表明，核内PFKM的表达水平与肿瘤恶性程度及患者不良预后呈正相关，进一步佐证了该信号轴的临床相关性。
本研究系统揭示了“USP7-PFKM-c-MYC-CPT1B”信号轴在胶质母细胞瘤代谢适应中的关键作用，阐明了一条由去泛素化修饰介导、从糖代谢向脂肪酸氧化转换的全新调控通路。该发现不仅深化了对肿瘤代谢重编程机制的理解，也为胶质母细胞瘤的临床治疗提供了基于USP7抑制的潜在新策略。
国科大杭州高等研究院为本项工作的第一完成单位。国科大杭高院博士后吴思杨及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后曹锐修为该论文的共同第一作者，国科大杭高院杨巍维研究员，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心梁冀副研究员，上海交通大学附属新华医院陶帮宝副主任医师为该论文的共同通讯作者。本研究得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心动物平台，细胞平台和分子平台的重要支持。
原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003698
