近日，国际学术期刊Biochemical and Biophysical Research Communications在线发表了国科大杭州高等研究院周斌教授团队的研究论文“Genetic Tools for Targeting Neuroendocrine Cells: Unveiling Their Plasticity in Lung Regeneration”。该研究运用新型遗传敲入及谱系示踪小鼠模型，揭示了肺神经内分泌细胞（PNECs）在严重肺损伤后的双向谱系分化潜能，为深入理解肺脏再生机制及开发潜在治疗策略开辟了新视角。
肺神经内分泌细胞（PNECs）和降钙素基因相关肽（CGRP）在维持肺部稳态和损伤修复中发挥着重要作用。然而，这类细胞在肺遭受损伤后的谱系命运尚未阐明清楚。为阐明其作用，研究团队首先开发了靶向PNECs的遗传工具——CGRP-mGFP敲入小鼠模型，实现了对PNECs的特异性标记与定位。研究证实，CGRP-mGFP小鼠品系在纯合状态下表现为CGRP蛋白缺失；由于纯合子小鼠能够健康存活并正常繁育，该模型可作为CGRP敲除模型用于深入探究该神经肽在生理及病理状态下的多重功能。此外，实验结果显示，在萘（Naphthalene）诱导的气道损伤后，PNECs展现出强烈的增殖能力，证实其可作为响应损伤的干细胞微环境参与修复。
图1：PNECs在萘损伤后展现出自我更新能力
为进一步探究其谱系命运，研究人员构建了Ascl1-CreER敲入小鼠模型，利用该模型可特异性对PNECs进行体内谱系示踪。发现在博来霉素（Bleomycin）诱导的肺损伤模型中，Ascl1+ PNECs在损伤严重区域展现出双向谱系分化潜能：不仅能够转分化为支气管Club细胞以补充气道上皮，更有少量细胞能够跨越支气管迁移至肺泡区域，分化为肺泡II型和I型上皮细胞，参与肺泡的再生修复。
本研究系统证实了PNECs作为干细胞不仅具备近端气道的修复能力，还蕴藏着参与远端肺泡再生的潜能，拓展了领域内对PNECs在肺损伤修复中的认知，并为肺部疾病的临床治疗研究提供了理论依据。
图2：PNECs在博来霉素损伤后展现出双向分化潜能
国科大杭高院为本项工作的第一完成单位。杭高院研究生王众潇，上海科技大学研究生狄芳琳，杭高院研究生孙逸（已毕业）为该论文共同第一作者。国科大杭高院周斌研究员、刘扩特聘研究员及陈帅助理研究员为共同通讯作者。该工作得到了国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院分子细胞公共技术平台的帮助和支持，得到杭州师范大学、中科院分子细胞科学卓越创新中心动物研究平台的重要支持。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及杭高院专项基金等的支持。
论文链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X26007102?via%3Dihub
