北京时间2026年8月4日晚，复旦大学基础医学院/国科大杭州高等研究院（以下简称“杭高院”）生命与健康科学学院（以下简称“生命学院”）陈剑峰研究团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、上海长海医院等单位在国际学术期刊Cell在线发表最新研究成果，题为“Targeting Peripheral 5‑HT2AR Enhances Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”。
该研究首次揭示肠神经胶质细胞（EGC）血清素2A受体（5‑HT2AR）为结直肠癌（CRC）抗肿瘤免疫新靶点，团队利用自主设计不入脑（无致幻作用）的5‑HT2AR激动剂IHCH‑8110，激活EGC-CD8+ T神经免疫轴促进抗肿瘤免疫，并显著增强免疫检查点抑制剂对CRC的治疗作用。该研究揭示了肠神经‑免疫轴在结直肠癌抗肿瘤免疫中的重要作用与分子机制，为结直肠癌提供了机制原创的免疫治疗新策略。
临床挑战：MSS结直肠癌患者对免疫治疗响应有限
CRC是全球致死率第三的恶性肿瘤，仅约15%的CRC患者为MSI亚型（微卫星不稳定），此类肿瘤因高突变负荷和高免疫原性对免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade，ICB）响应较好。然而，占85%的MSS型患者因肿瘤突变负荷低、抗原释放不足，导致免疫细胞无法有效识别肿瘤，对单药免疫治疗几乎无响应，是当前CRC临床治疗的核心瓶颈。
线索初现：LSD通过5-HT2AR激活抗肿瘤免疫
陈剑峰团队瞄准这一临床痛点，以肠神经-免疫轴为切入点，在CRC原位移植瘤模型中发现：致幻剂LSD通过激活5-HT2AR显著抑制肿瘤生长。其机制为招募并激活肿瘤浸润杀伤性CD8+ T细胞发挥抗肿瘤功能。但LSD作为一种强效致幻剂，无法直接投入临床使用。如何剥离精神毒性、保留外周抗肿瘤药效，成为整个研究最关键的攻关难题。
全新先导药IHCH-8110：药效与副作用彻底解耦
研究团队基于结构指导的设计策略，成功开发出低血脑屏障渗透性的新型5-HT2AR激动剂IHCH-8110，实现了外周治疗作用与中枢致幻效应的有效分离。受体药理学研究表明，IHCH-8110能够选择性激活5-HT2AR，同时表现出对5-HT2BR的拮抗活性，从机制上避免了5-HT2BR激活可能带来的心脏瓣膜毒性风险。药代动力学研究进一步证实，该化合物具有极低的脑组织暴露水平，主要分布于外周组织，因此不会引发典型的中枢致幻效应。
系统安全性评价显示，IHCH-8110连续给药后，对小鼠体重、肠道组织结构、肠道干细胞增殖、血小板功能均未观察到明显不良影响，表现出良好的安全性和耐受性。此外，代谢稳定性研究表明，IHCH-8110具有良好的代谢稳定性，未发现具有明显药理活性的代谢产物。综合上述研究结果，IHCH-8110是一种兼具低血脑渗透性、无致幻作用、良好安全性和代谢稳定性的新型5-HT2AR受体激动剂，为开发安全的新一代外周5-HT2AR靶向治疗药物提供了重要候选分子和全新的设计策略。
全新机制：EGC是CRC抗肿瘤免疫调控关键枢纽
研究团队通过分析比较结直肠各类细胞5-HT2AR表达谱，发现其高表达于EGC。特异性敲除EGC上的5‑HT2AR后IHCH‑8110的抗肿瘤免疫效应完全丧失，证明该小分子以EGC为中间枢纽，通过神经‑免疫对话启动抗肿瘤免疫。进一步机制研究发现IHCH-8110通过激活肿瘤周边EGCs上的5‑HT2AR，诱导其分泌CXCL10和IL-18招募并激活CD8+ T细胞驱动抗肿瘤免疫。
临床意义：抑制CRC进展及肝转移，增强PD-1抗体治疗作用
为进一步推动IHCH-8110的临床转化研究，通过多种小鼠肠癌模型验证IHCH-8110与免疫检查点抑制剂（PD-1抗体）联合治疗显著抑制MSS型和MSI型肿瘤负荷，同时一定程度抑制肠癌肝转移。此外CRC病人EGCs（hEGCs）同样表达5-HT2AR；IHCH-8110可诱导hEGCs分泌CXCL10、IL-18，进而促进患者来源CD8+ T细胞迁移与激活，且能增强其对CRC病人来源肿瘤类器官的杀伤作用。
综上，本研究揭示了神经-免疫轴（EGC 5-HT2AR-CD8+ T细胞）在肠癌抗肿瘤免疫中的关键作用，提出了靶向神经-免疫轴激活抗肿瘤免疫的新策略，并开发了不入脑的5-HT2AR激动剂作为一种潜在的新型肿瘤免疫治疗药物。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028
