近日，国科大杭州高等研究院（以下简称杭高院）生命与健康科学学院（以下简称生命学院）黄超在Nature Communications 在线发表题为“Antibody Fc-receptor FcεR1γ stabilizes cell surface receptors in group 3 innate lymphoid cells and promotes anti-infection immunity”的研究论文，该研究揭示了FcεR1γ作为一种衔接蛋白在III型固有淋巴细胞（ILC3s）中稳定细胞膜受体并促进抗感染免疫的新功能。
ILC3s是驻留在肠道等粘膜组织的一类固有淋巴细胞，对于肠道粘膜稳态、炎症、感染都发挥重要作用。肠道对于共生微生物的免疫耐受维持与ILC3s密切相关，一旦发生失调就可能发生炎症性肠炎，而ILC3效应功能受损可损害宿主对病原体如鼠柠檬酸杆菌（C. rodentium）的防御。因此，严格调控ILC3活性对于维持肠道免疫稳态至关重要。ILC3s的功能是通过多种细胞因子的分泌介导的，包括IL-22、IL-17A、IFN-γ和GM-CSF，以及MHCII介导的抗原呈递。由于缺乏抗原特异性受体，ILC3的激活不依赖于抗原信号传导，而是由识别各种环境信号的细胞表面受体介导的，包括细胞因子受体、代谢相关受体和神经信号受体。目前，决定ILC3s表型和功能的受体尚不完全清楚，ILC3s中调控细胞膜受体丰度的分子机制仍有待研究。
通过分析单细胞转录组数据，研究人员发现ILC3s高表达Fcer1g，该基因编码的FcεR1γ是多个Fc受体(FcRs)的共有亚基。FcεR1γ不直接结合任何细胞外配体，当其膜伴侣识别并结合其细胞外配体时，它作为一种衔接蛋白促进下游信号传导。在配体结合后，FcεR1γ通过存在于其细胞质尾部的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)激活SYK-RAS-MAPK途径。通过分析不同FcRs在肠道ILCs中的表达，研究发现ILC3s表达Fcgr3，后者编码CD16(也称为FcγRIII)。另外，以往报道显示FcεR1γ会和NKp46形成受体复合物，后者是ILC3s重要的表型分子，由Ncr1编码。
为了研究Fcer1g相关受体的功能，研究人员构建了一系列基因修饰小鼠，包括：Fcer1g-/-, Fcgr3-/-,Ncr1-/-, Rorc-cre Fcer1gf/f, Rag-/- Rorc-cre Fcer1gf/f. 通过对这些小鼠的系统性分析，研究人员发现FcεR1γ维持了CD16和NKp46的蛋白丰度。进一步研究发现这种作用依赖FcεR1γ第29位和39位的氨基酸残基。
进一步研究发现，在小鼠个体水平上ILC3s缺陷Fcer1g会导致其对肠道的柠檬酸杆菌和白色念珠菌更加易感。
FcεR1γ在ILC3s中的表达促进宿主防御通过促进IL-17A和IL-22分泌。重要的是，这种作用依赖CD16-FcεR1γ，而不是NKp46。总之研究结果表明，FcεR1γ作为转录后调节因子，维持有效抗感染免疫所必需的ILC3s细胞表面受体的丰度。本研究揭示了ILC3功能调控的分子机制，并首次阐明了FcεR1γ在调节ILC3介导的肠道免疫中的重要性。
该研究是杭高院作为第一单位完成，杭高院黄超和西湖大学徐和平研究员作为共同通讯作者。杭高院黄超、西湖大学朱雯婷、中科院分子细胞科学卓越创新中心李庆、杭高院研究生雷雨晨为共同第一作者。该项工作依托杭高院分子细胞技术平台、浙江省系统建科学重点实验室、西湖大学动物中心及生医平台、中科院分子细胞科学卓越创新中心GTP研发中心完成，得到了杭高院李劲松研究员和西湖大学杨培国研究员的大力支持和帮助。该研究还得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和杭高院青苗计划等项目的支持。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50266-4
