2026年9月17日，国科大杭州高等研究院（简称“杭高院”）生命与健康科学学院（简称“生命学院”）乐敏教授团队在国际学术期刊Nature Microbiology在线发表题为“Sequential gene loss promotes expansion of monophasic Salmonella Typhimurium ST34”的研究论文，揭示了单相鼠伤寒沙门菌ST34通过时序性基因功能丧失与缺失获得肠道竞争优势、促进全球克隆扩张的分子机制。

研究背景：病原菌为何能够通过基因丢失获得优势？

鼠伤寒沙门菌是全球重要的食源性病原菌。近年来，单相ST34克隆在食用动物和人群中广泛传播，并逐步替代既往流行的双相克隆。此前，相关研究主要从耐药性获得、噬菌体抵抗及金属耐受等角度解释其流行，但这些因素尚不足以完整解释其全球扩张的遗传基础。

与关注病原菌“获得了哪些新基因”不同，本研究聚焦“失去了哪些基因及其功能”，进一步追问：基因丢失如何改变细菌在肠道中的竞争能力？不同遗传事件的发生顺序，是否影响优势克隆的形成与扩张？

研究进展：从全球基因组数据到肠道竞争机制

研究团队整合分析了全球44,597株鼠伤寒沙门菌及其单相变种的基因组，结合转录组学、转座子插入测序（Tn-seq）、小鼠肠道竞争感染和数学建模，构建了连接遗传变异、肠道适应与克隆扩张的证据链。分析发现，参与跨损伤DNA合成的聚合酶基因dinB发生的特定移码突变，在单相ST34克隆中普遍存在，为解析其适应性演化提供了关键线索。

功能研究表明，dinB移码突变造成其正常功能不足，并改变鞭毛相关基因表达及肠道定植所需的遗传条件。在这一背景下，第二相鞭毛蛋白基因fljB的丢失进一步增强了菌株的肠道竞争优势；与此同时，第一相鞭毛蛋白基因fliC的保留及表达，对维持这一优势具有重要作用。单相ST34中fljB及相关调控区域的丢失，使FliC表达不再依赖原有的鞭毛相变调控。

小鼠肠道竞争实验进一步显示，单独丢失fljB并不能带来相同的竞争优势，而在dinB移码突变背景下，fljB丢失能够进一步提升竞争适应性。这表明，同一基因缺失的生物学效应取决于其所处的遗传背景。

系统发育分析与数学建模共同支持：dinB移码突变先于fljB丢失，前一事件为后一事件带来的适应性优势创造了条件。研究据此提出“时序性基因丢失驱动病原菌适应性进化”的机制模型，将肠道内的菌株竞争与群体层面的克隆扩张联系起来。

图1 时序性基因丢失促进ST34肠道竞争适应与克隆扩张的概念模型。dinB移码突变为后续fljB丢失带来的适应性优势创造条件。摘自论文图5e、f。

成果意义：拓展对病原菌“减法进化”的认识

该研究表明，基因丢失并非必然导致适应能力下降，在特定遗传背景下，基因功能衰退与后续缺失可共同促进病原菌适应性增强。研究不仅揭示了单相ST34全球扩张的重要遗传基础，也突出了遗传事件发生顺序在病原菌演化中的作用。

这一发现提示，病原菌基因组监测除关注新获得的耐药性和毒力相关基因外，还应重视基因功能丧失、缺失组合及其演化轨迹，为今后识别潜在高风险变异株、完善大流行病原菌风险评估与早期预警提供新的研究思路。

文章信息

杭高院生命学院为论文第一署名单位，吴小磊博士后为第一作者，乐敏教授为通讯作者。研究由杭高院联合浙江大学、中国科学院深圳先进技术研究院、英国剑桥大学及新加坡科技研究局相关研究团队共同完成。

该研究得到国家重点研发计划、欧盟“地平线2020”研究与创新计划SAFFI项目、浙江省重点研发计划、浙江省自然科学基金，以及杭州城西科创大走廊管理委员会和国科大杭高院科研经费等支持。国科大杭高院公共实验平台等为研究提供了技术支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02483-4