据世界卫生组织统计，全球超过22亿人超重或肥胖，肥胖是全球面临的严重公共健康问题。然而，由于药效低和安全性差等问题，目前仅有极少数减肥药物能达到手术治疗的减肥效果。因此，开发药效高、安全性好的新型减肥药物成为肥胖治疗领域的热点和难点。

神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）受体属于 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，人体中包含四种NPY受体（Y₁R、Y₂R、Y₄R和Y₅R）。这些NPY受体通过与三种NPY类多肽配体（NPY、 PYY 和 PP）结合，在食物摄取和能量消耗等生命活动中发挥重要调控作用，是备受关注的抗肥胖药物靶点。然而，NPY 受体-NPY系统的调控机制十分复杂，使靶向该类受体的药物研发极具挑战性,迄今尚无药物成功上市。

近日，药物科学与技术学院（以下简称药学院）吴蓓丽工作室、中国科学院上海药物研究所赵强研究组与德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger研究组、Anette Kaiser研究组合作，在NPY受体结构和功能研究中取得突破性进展。团队成功解析Y₁R、Y₂R和Y₄R分别与NPY类多肽及Gi蛋白结合的复合物结构，阐明该类受体的配体识别模式和信号转导机制，对于全面理解NPY 受体发挥生理、病理功能的分子机制及推动抗肥胖药物研发具有重要意义。相关研究于北京时间2022年5月5日以“Receptor-specific recognition of NPY peptides revealed by structures of NPY receptors”为题在国际知名学术期刊Science Advances发表。

该研究首次系统地阐释了不同NPY受体与天然多肽激动剂的精细结合模式及配体选择性机制，并揭示受体的激活机制，为全面认识该类受体的细胞信号转导机理提供重要依据，将助力抗肥胖药物研发。不同NPY受体的氨基酸序列相似性较低，但这些受体都能够识别并结合NPY类多肽配体，说明这类受体对细胞信号的识别机制具有特异性和多样性。研究人员基于结构信息，并利用氨基酸突变、受体-配体结合、细胞信号转导等多种研究手段，阐明不同NPY受体与NPY类多肽配体的精细结合模式，发现NPY多肽通过调节自身的构象实现与不同受体的特异性结合.

以往研究表明，NPY类多肽的N端区域对于识别不同NPY受体发挥不同作用，但相关分子机制不清楚。Y₁R、Y₂R和Y₄R与NPY类多肽的复合物结构显示，NPY的N端与Y₁R形成紧密的相互作用，但与Y₂R和Y₄R的作用力则不强，这些差异是由结合位点氨基酸的不保守性造成的。

此外，受体的胞外侧环区对于特异性识别NPY类多肽也发挥重要作用，不同NPY受体通过不同胞外环与NPY类多肽的中部区段作用。同时，该区域还在受体与多肽配体识别的初始阶段发挥作用，确保受体与配体的高效识别和结合。NPY类多肽C末端的五个氨基酸是与NPY受体结合的关键区域，该区段伸入到受体跨膜结构域中的配体结合口袋内，引发跨膜螺旋发生构象变化，最终导致受体激活。虽然，该区段在Y₁R、Y₂R和Y₄R中的结合位点一致，但与不同受体间的作用模式差异较大，通过与不同氨基酸形成作用力激活受体。

这些精细作用模式为设计高特异性配体分子提供了重要的结构基础，将有助于开发药效好、副作用小的新型抗肥胖药物。

 神经肽Y受体结构示意图。神经肽Y受体参与调控食物摄取和能量消耗，是肥胖治疗药物的重要靶点。

图中从左至右依次为Y₁R、Y₂R和Y₄R分别与NPY类多肽及G蛋白结合的复合物结构。Y₁R、Y₂R和

 Y₄R受体分别用深蓝色、橙色和浅蓝色表示，与Y₁R和Y₂R结合的天然配体NPY分别用紫色和绿色表

                           示，与Y₄R结合的天然配体PP用黄色表示。

该论文的共同第一作者是药学院博士后唐婷婷（国科大杭高院为第一署名单位），上海药物研究所副研究员谭秋香和韩硕，以及莱比锡大学博士生Anne Diemar。本研究的通讯作者为药学院首席吴蓓丽教授、上海药物研究所赵强研究员和德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger教授、Anette Kaiser教授。该研究获得了来自国家自然科学基金委员会、国家科技部、上海市科学技术委员会、中国科学院、德意志研究联合会等部门的资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1232