β-地中海贫血是一种由血红蛋白β-珠蛋白基因（HBB）突变引起的遗传性血液疾病，因α/β珠蛋白链失衡导致红细胞生成障碍和慢性贫血，严重影响患者生活质量。诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达被认为是当前重要的治疗策略，但现有药物疗效有限且常伴随骨髓抑制等副作用。DNA甲基转移酶1（DNMT1）在γ-珠蛋白基因沉默中发挥关键作用，抑制其活性可重新激活γ-珠蛋白表达，从而缓解疾病症状。靶向DNMT1介导DNA甲基化的特异性调控过程开发小分子抑制剂，将有望为β-地中海贫血提供了一种具有潜力且更具选择性的治疗思路。
近日，复旦大学基础医学院蓝贤江团队联合国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院（以下简称“杭高院药学院”）罗成/李智海团队和中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）孔祥谦团队成功开发出一种新型非核苷类DNMT1抑制剂DMT207，其在诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达方面表现出优异效果，并在β-地中海贫血小鼠模型中显著缓解疾病症状，为临床治疗带来新希望。相关成果以 “Discovery of a Novel DNMT1 Inhibitor with Improved Efficacy in Treating β-Thalassemia”为题，在线发表于Advanced Science杂志。
图1：DMT207通过“捕获-调控”DNMT1诱导HbF表达，展现治疗β-地中海贫血潜力
DMT207能高效诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达，在β-地中海贫血细胞与动物模型中表现卓越：其通过锁定DNMT1于非活性构象并促进其降解，实现γ-珠蛋白基因启动子的精准去甲基化与转录激活，且不引起显著DNA损伤或细胞毒性。在模型小鼠中，DMT207成功提升胎儿型血红蛋白水平、改善脾肿大与组织病理损伤，展现出高效低毒的治疗潜力，为β-地中海贫血的临床治疗提供了新的候选策略。DMT207的发现，不仅为β-地中海贫血患者提供了一种潜在的高效低毒口服治疗选择，也为其他依赖HbF诱导的血液疾病（如镰状细胞病）的治疗开辟了新路径。
复旦大学博士研究生沈义杰、杭高院药学院博士研究生魏家乐，以及广州健康院研究院唐士兵研究员为本文的共同第一作者。杭高院药学院罗成工作室李智海副研究员、广州健康院孔祥谦研究员，以及复旦大学蓝贤江研究员为本文的共同通讯作者。本项目也受到广州医科大学黄鹏教授、杭高院药学院罗成研究员、南京大学生命科学学院赵权教授、南方医科大学附属南方医院叶宇华博士的大力支持。
原文连接https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513469
国科大杭高院药学院