近日，国科大杭州高等研究院化材学院汤文军教授工作室汤文军、杜康团队研究成果“Enantioselective palladium-catalyzed a-arylation of primary alkylamines”以“Research Article”形式发表于化学领域期刊《Chem Catalysis》，该研究实现了首例钯催化脂肪胺的不对称α-芳基化反应，为手性α-芳基胺的合成提供了一种实用性的全新方法。
手性胺的结构单元广泛存在于天然产物、药物分子、精细化学品以及农药等功能分子中。据统计，约40%的手性药物分子拥有与氮相连的手性中心。由于脂肪胺α-C-H键具有较高的键能和差的反应惰性，直接对其进C-H官能团化一直以来是极具挑战性的科学难点。借助导向基团促进的碳-氢芳基化反应，以及镍/光氧化还原协同催化反应，使得脂肪胺的不对称 α-芳基化在近些年取得了一定突破。然而，这类反应通常仅适用于环状二级胺或者非官能团化的胺，不仅如此，这类反应通常采用高温、强光辐射等较为严苛的条件，而且产物中 N-保护基的脱除存在反应条件苛刻、步骤繁琐等问题。
图1 钯催化脂肪胺的不对称α-芳基化
为了克服以上这些难题，研究团队提出了一种实用性的策略：利用9-芴酮对脂肪胺进行保护和活化，从而增强α-质子的酸性。在碱性条件下，保护的脂肪胺可以更容易地去质子化，生成2-氮杂烯丙基负离子中间体。该中间体作为亲核试剂，与芳基溴化物进行钯催化的交叉偶联反应。利用P-手性单膦配体和钯催化剂，反应以较高的产率和优异的对映选择性得到α-芳基胺。此外，针对近四十种底物展开底物普适性研究。结果显示，该反应呈现出优良的底物普适性与官能团兼容性。基于这一方法学，成功开辟出一条合成抗心绞痛药物分子 Fendiline 的新路径，并实现了一系列手性吡咯啉衍生物的合成。
图2 抗心绞痛药物Fendiline和吡咯啉的合成
杭高院化材学院硕士研究生王邹涛为本论文的第一作者。上海师范大学周庆海副教授、化材学院杜康副研究员和汤文军研究员为论文的共同通讯作者，内蒙古大学刘国都教授对于该工作给予了支持。杭高院为第一署名和通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金、国科大杭高院重大突破项目、青苗计划和启动经费等的支持。
更多原文信息：
Wang, Z.; Guo, S.; Shen, Z.; Wei, R.; Jiang, R.; Liu, G.; Zhou, Q.*; Du, K. *; Tang, W.* “Enantioselective palladium-catalyzed α-arylation of primary alkylamines” Chem Catal.2025, doi: 10.1016/j.checat.2025.101331
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2667109325000697
