科研快讯|唐勇教授工作室王晓明研究员等在Cell Rep. Phys. Sci.上发文，通过融合酰胺脱氧转化与光化学有机催化，实现β-取代胺的高效合成

唐勇教授工作室王晓明研究员等在Cell Rep. Phys. Sci.上发文，通过融合酰胺脱氧转化与光化学有机催化，实现β-取代胺的高效合成

图1：图片来源Cell Rep. Phys. Sci.

       酰胺结构是有机化学中常见的官能团之一，在精细化工、农业化学和制药工业等相关的化合物中普遍存在。由于C-N键的共振稳定效应，酰胺羰基碳的亲电性较弱，使得酰胺结构相对稳定，其转化往往需要一些苛刻的条件。同时，酰胺是一类尚未被充分利用的含氮化合物，通过脱氧形成C-C键将其转化为合成上重要的胺是合成化学家长期的目标之一，也是一个挑战性的研究课题。近些年来，国内外多个课题组，包括黄培强教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、过渡金属催化的选择性还原等策略实现了酰胺的活化和脱氧转化，在该领域做出了突出的贡献。

      近年来，王晓明团队通过双金属接力催化和多金属协同的单电子转移活化的方式实现了挑战性的酰胺脱氧官能团化(Angew. Chem. Int. Ed.2022, 10.1002/anie.202115497;Angew. Chem. Int.Ed.2021,60, 26604;Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 17088等)。无论是经典的酰胺经过多步反应实现脱氧官能团化，还是近些年发展的一锅法的脱氧官能团化过程，酰胺活化后的亲电性亚胺正离子中间体都是被亲核试剂所捕捉，进而得到α位官能团化的胺。目前所适用的亲核试剂类型有限，绝大部分工作局限于极为活泼的格氏试剂或锂试剂，导致化学选择性差，反应条件严苛。因此，发展高效、条件温和，尤其是避免活泼的金属试剂的方法，实现由酰胺到胺的脱氧官能团转化，尤其是制备β取代的胺，是合成化学领域的迫切需求和面临的巨大挑战。

      近日，杭高院化材学院唐勇教授工作室双聘教授王晓明研究员等融合金属铱催化酰胺选择性还原和光促进的有机小分子催化，从酰胺和亲电性自由基前体出发，合成了一系列具有重要实用和研究价值的β-取代的胺类化合物(Cell Rep. Phys. Sci.10.1016/j.xcrp.2022.100955)。自由基前体（如α-溴代酮）在可见光促进的有机小分子催化下，生成亲电性自由基，与酰胺硅氢化生成的烯胺中间体结合构建新的碳碳键，反应条件温和，官能团兼容性好，为酰胺的脱氧官能团化反应提供新的思路和策略。

图2：反应设计

      首先，作者使用[IrCl(CO)(PPh₃)₂（Vaska络合物，1.0 mol%）和(Me₂SiH)₂O（TMDS, 2.0 eq.）体系还原酰胺；使用自由基前体α-溴代苯乙酮与催化剂5-溴-1H-吲哚-1-二硫代甲酸钾（Cat-I，10 mol%）在蓝光（24 w）条件下产生自由基，进行了催化还原交叉偶联的初步研究。令人高兴的是，在该条件下，能以68%的产率得到β-官能团化产物3aa。此外，过还原副产物4与γ-羰基醛5也能以6%与22%的产率检测到。其中，γ-羰基醛可能是由形成的亚胺正离子中间体水解产生的。鉴于这一结果，作者推测酰胺还原步骤中过量的TMDS可能作为还原剂，用于还原形成的亚胺正离子中间体。接下来，作者通过一系列反应参数的优化，包括还原剂和溶剂等，确立了如下最佳条件：以[IrCl(CO)(PPh₃)₂（1 mol%）、Cat-I(10 mol%)为催化剂、(Me₂SiH)₂O（TMDS，3.2 eq）为还原剂，室温在二氯甲烷中、蓝光照射下反应12小时。

表1 条件筛选

接下来作者对自由基前体和酰胺底物的范围进行了考察。含各种官能团的烷基酰胺均能适应该反应（23例），如氰基、甲氧基、卤素、三氟甲基、硅基、杂环等。同时，多种自由基前体均能参与该反应，如α-溴代酮（20例）、2-溴乙酸乙酯、2-丙二酸酯、2-溴乙腈等均能参与该反应。产物结构经X-射线单晶衍射确定。

图3：底物普适性

此外，作者还将该方法应用于一些药物分子的修饰中。如二级胺Maprotiline、Nortriptyline、Fluoxetine衍生的酰胺、羧酸Oxaprozin衍生的酰胺、Adapalene衍生的溴代物等都可以应用于该反应，以中等到良好的产率得到相应的产物。

图4：衍生于天然产物或药物的底物的反应

最后，作者对机理进行了初步研究和探讨。酰胺在金属铱催化硅氢化的条件下，生成烯胺中间体III，核磁氢谱可以检测到。α-羰基（腈基）溴代物在有机催化剂，可见光照的条件下，生成亲电性的α-羰基（腈基）碳中心自由基V。这两个活性中间体相结合，生成α-胺基自由基VII，进一步被氧化成亚胺正离子VIII，再经金属铱催化的还原，生成β-取代胺3，避免直接水解为醛5。