蛋白质折叠问题被列为“生物学重大挑战”之一。传统研究集中于体外自由折叠（FF），但体内蛋白质是在核糖体上边合成边折叠，又称共翻译折叠（CTF），现有实验表明体内外折叠存在差异，但微观机制尚不明确。
为解决上述问题，近日国科大杭州高等研究院（以下简称杭高院）生命与健康科学学院（以下简称生命学院）助理研究员陶鹏在《Communications Chemistry》发表题为"Pathway regulation mechanism by cotranslational protein folding"的研究论文（DOI: 10.1038/s42004-025-01636-6）。该研究通过开发GPCTF计算框架，对三种不同拓扑结构蛋白（图1）的共翻译折叠过程进行系统性模拟，累计模拟轨迹超8毫秒，捕获357次折叠事件，是迄今为止规模最大的共翻译折叠模拟研究。
图1 GPCTF计算模拟框架
研究发现，相较于自由折叠，共翻译折叠可以促进螺旋结构的形成，同时减少长程非天然接触。不仅如此，在翻译完成后，共翻译折叠与自由折叠遵循相同的折叠路径，但共翻译折叠会改变不同路径的占比。以全β链蛋白GTT为例（图2），其折叠存在两条路径：Path I（折叠时间中位数163.2 ns）和Path II（折叠时间中位数198.9 ns）。共翻译折叠可以显著提升快速折叠路径（Path I）占比，从而提高体内折叠效率，且该效应受翻译速度调控。综上，该研究阐明了共翻译折叠的路径调控机制，并成功解释了当前实验结果中的差异，为理解蛋白质体内折叠机制提供了重要的见解。
图2 比较GTT的自由折叠和共翻译折叠路径
杭高院为该工作的第一完成单位。杭高院生命学院助理研究员陶鹏为论文第一作者兼共同通讯作者，华中科技大学肖弈教授为论文共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金和杭高院人才启动基金的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42004-025-01636-6
