RNA表观遗传学为基因表达调控提供了一个新的切入点，以RNA m6A甲基化修饰为代表开辟了RNA表观遗传的研究新方向。首个m6A去甲基化酶FTO的发现证实了m6A修饰的动态可逆性，成为推动m6A领域发展的标志性事件。m6A修饰影响着RNA代谢的每个环节，在众多生理病理过程中有着关键作用，包括癌症的进展、转移和免疫逃逸等。细胞内m6A水平由甲基转移酶METTL3/14等，去甲基化酶FTO和ALKBH5，m6A甲基识别蛋白YTH等动态调节。相比于经典的DNA和组蛋白表观遗传，RNA表观遗传学的生物学研究和药物发现相关的转化研究尚在初步阶段。因此，开发靶向m6A修饰蛋白高效的化学探针，干预其生物学功能，对于深入探究m6A生物学机制及m6A修饰蛋白靶标成药性是十分有必要的。
2023年10月27日，国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院（以下简称杭高院药学院）杨财广首席教授研究团队受邀在Accounts of Chemical Research期刊发表题为“Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic m6A Modifying Proteins”的综述论文，系统总结了该团队小分子化学干预去甲基化酶FTO调控mRNA上m6A修饰的一系列工作，包括首个FTO抑制剂大黄酸（Rhein），首个选择性抑制剂甲氯芬那酸（MA），基于MA结构导向设计的高效、高选择性的FB23-2和Dac51等。这些FTO抑制剂作为工具化合物已成功运用到m6A的生物学机制研究和靶向FTO抗肿瘤药物发现中，极大地丰富了对RNA表观遗传调控的认知，成功验证了化学干预RNA修饰抗肿瘤的概念可行性。在此基础上，为新一步推动靶向RNA修饰抗肿瘤的原创新药发现，设计开发Dac85和ZLD115。此外，该论文也对ALKBH5小分子抑制剂和METTL3小分子调节剂进行了简单的综述。最后，该论文对FTO抑制剂在药物发现以及与传统疗法联合用药的前景进行了展望。
该论文的共同第一作者为国科大杭高院药学院青年学者黄悦副研究员（国科大杭高院为第一署名单位）、上海药物研究所博士研究生夏闻阳，国科大杭高院药学院董泽副研究员为该论文的作者，通讯作者为国科大杭高院药学院杨财广首席教授。研究工作得到了国家自然科学基金和中科院青年创新促进会等基金的资助。
附原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.3c00451
供稿部门：杨财广教授工作室
国科大杭高院药学院